引言

谈到中国科技的未来，人工智能产业是个不得不提的话题。

自从谷歌的人工智能程序AlphaGo征服围棋大师李世石和柯洁后，一夜之间，人工智能（Artificial intelligence，AI）悄无声息地进入了我们的生活：精准高效的人脸识别、势头强劲的自动驾驶、习以为常的siri与小爱等语音小助手、专业智能的AI辅助诊断，人工智能的应用生机蓬勃。但是在消费者视野之外，初创企业的发展与上市之路却困难重重、荆棘满布。以AI四小龙（商汤、云从、旷视、依图）为例，商汤科技股价已跌破发行价的一半，商业模式仍未得到资本方的认可；聚焦于细分场景的AI医疗领域的鹰瞳科技，利用视网膜影像提前预测疾病，最终营收主要来自于体检机构与保险中心，企业发展也不容乐观。

虽然AI在大家熟悉的消费、汽车、科技类领域企业遇冷，但是制药领域的投融资热潮却如火如荼。2021年，全球披露了超过60起AI制药领域的投融资事件，总金额超过40亿美元。2021年全球生物制药领域融资TOP10榜单中（不含IPO），AI制药公司占了4席，分别是晶泰科技（D轮融资4亿美元）、insitro（C轮融资4亿美元）、Generate Biomedicines（B轮融资3.7亿美元）以及Exscientia（C轮及D轮融资3.25亿美元）[1]。

AI好像发现了一片崭新的天地和巨大的机会，市场表现出了满满的信心。我想通过这篇短文，聚焦药物早期发现阶段，带大家一起探讨AI制药领域关注的问题：

●为什么在AI饱受质疑的今天，AI制药的热度却不减反增？

●AI在制药领域面临着怎样的挑战，业内领军企业正在如何探索解决？

AI制药近年来为什么这么火热？

2-1"反摩尔定律"的创新药行业呼唤新技术

创新药行业有个显著特征“三高一长”，即高风险、高回报、高投入、长周期。据统计，在2000年研发一款原创新药需要10年和10亿美金，周期长，成本高。但到2020年，一款原创新药研发的周期已经超过10年，费用超过25亿美金，成本飙升之快令人瞠目结舌。原因是这一领域遵循 “反摩尔定律（Erooms\' Law）”：大约每九年，药物研发的成本会翻倍[2]。

因此，缩短新药研发周期、提高研发成功率、减少研发成本，是所有创新药企的共同追求。以一个创新药为例，企业如果技术可以减少10%的研发成本，就能节省2.5亿美元的研发支出。与此同时，目前仍有60%的疾病没有有效的药物，50%～70%的患者对重磅药物无反应，未满足的需求非常庞大。如果存在一种技术可以让我们更加高效的摘取这些"高悬的果实"，那么将有无数的患者从中受益，药企也能得到巨大的商业回报，该技术无疑将是全球超过万亿美元规模创新药行业追逐的对象，而AI技术，就是近年来最有希望的种子选手之一。

2-2中国呼唤"源头创新"的技术

国内创新药的发展之路道阻且长。2000年-2015年，“新药”受理数量规模巨大、数据造假、审批不规范、后期审批接近停滞。这种背景下的规模化创新药投资与研发根本无从开展。直到2015年2月，原国务院副秘书长毕井泉空降国家食药监管总局，担任局长，药品评审顶层监管日趋严格，我国创新药春天才开始到来，海量的资本涌入，创新药企如雨后春笋般成长。这一阶段我国的创新药物研发能力过于薄弱，主要的商业模式还是跟随国际大药企上市的药物“fast follow on”，这类药物被称为”me too“类药物。海量药企跟风“me too”，而“me too”过于内卷被业内戏称为“we too”。

直到2021年7月《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》的发布，这一轮“we too”浪潮才走向终局，中国需要是“me better”，甚至“first in class”的原创新药。当前国内的创新药企正在艰难转型，但以我们的资本积累、技术实力，距离支持实现10年26亿美金的原创新药研发的标准相差甚远，只有通过切入新的研究方向（mRNA、Protac、ADC，生物药，基因治疗等）或者引入新的研发技术（AI制药、DEL等），才能有可能使我国创新药发展实现弯道超车。AI制药正在中国创新药发展的大背景下茁壮成长。

2-3AI制药技术从实验室探索到产业落地

2018年，Deepmind的AlphaFold以及后续的AlphaFold2彻底引爆了整个生物医药行业。绝大多数的药物都是以蛋白质作为靶点并且蛋白的结构基础是合理药物设计物质基础，通过实验测定蛋白结构成本高昂且十分困难，而AlphaFold2能有效预测绝大部分蛋白质结构，这点燃了药企对AI技术的热情。

2022年初，Nature Reviews Drug Discovery对20家AI制药企业进行了分析，年增长率在36%左右。2021年底，这20家AI制药企业的管线数目已经相当于全球20大药企内部发现和临床前阶段项目数的50%。这也意味着AI制药技术的发展阶段已经度过了概念期，正式走向了规模化验证的阶段[3]。

AI制药技术面临的挑战

3-1数据！数据！

AI技术在药物发现落地中，可靠数据的缺失是面临最大的困难之一。

一个典型的例子就是，当使用AI算法预测一个药物化学分子在不同物种肝微粒体稳定性时，首先需要收集所有的公开或者非公开的肝微粒体稳定性的数据进行训练。不同的试验条件，不同的检测设备，不同的化合物的纯度都会对实验结果产生非常大的影响，因此基于公开数据的AI算法预测药物成药性往往会因为数据的不可靠而无法获得一个可靠的结果。另外一方面，由于药企出于商业机密等原因考虑，他们在研发中产生的海量数据一般不对外开放，使得大量宝贵的数据没有被充分有效利用。

AI制药领域通常会采用两种方法解决数据挑战：一种是结合高精度的物理计算模型进行生成足够量的数据，往往生成数百个上千个量级，利用该数据作为AI算法训练的输入，训练出相对准确的AI模型，再使用AI模型对数以千万计的分子进行评估。这种方法利用了部分基于物理计算产生的一部分数据，降低对实验数据量的依赖；另一种是结合实验自动化的技术，通过提高药物分子的合成效率，生物实验效率从而在项目内获得较大量的数据作为AI算法的输入，实现AI算法评估->高通量合成与检测 ->AI评估更加准确的良性循环。

目前业内众多公司都在采用相关的策略并取得了一些成果，比如薛定谔、英矽智能等企业。

3-2AI有效吗

两年前，第一个由AI设计的分子DSP-1811进入临床，引发了业内的欢呼，但目前却因未达预期而被停止开发，预示着目前尚未有任何一个由AI设计的分子上市。

我们找到了几家明星制药企业推向临床的AI设计的分子，与药物化学专家设计的已知分子进行了对比[4]。很明显的看到，AI设计的分子与药化专家过去设计的分子非常相似。这也导致了行业内对AI设计分子的质疑：AI能否打破人类的认知壁垒，突破大量的难成药靶点，为至今没有有效药物治疗的患者带来希望。

AI制药领域通常会探索AI在多个领域的价值。比如，AI如果能更快、更好的设计出比药物化学专家设计的更加优秀的分子，或者甚至是能给药物化学专家提供设计灵感，那是否也能带来药物发现效率的提高。使用AI对分子进行有效的活性评估、成药性评估，可以大大的减少合成化学分子的数量，减少大量的试验成本，缩短研发周期，是否大大降低药物发展的成本。AI在哪些应用场景更加有价值，更加有效，能够进一步拓展AI的应用范畴，这都是行业内正在试图解决的挑战。

AI制药企业的商业化：SaaS，CRO还是Biotech？

如何实现商业化是AI制药企业头疼不已的事情。国外拥有众多非常成功的AI制药上市企业，比如薛定谔、Exscientia、Relay Therapeutics等，但国内的AI制药企业该选择怎样的商业化道路，依然是一个艰难的抉择。

4-1SaaS（软件即服务）

SaaS通过售卖AI制药软件可以分为两种情况：

第一种以售卖/出租SaaS软件盈利。1990年成立的薛定Schrödinger作为AI制药企业鼻祖，是典型代表。其2020年上市，当前市值19亿美元，2021年营收为1.38亿美元，其中软件营收为1.13亿美元。但是众多biotech的研发都会与CRO进行合作，这种模式下目前没有成功的案例支撑，用户对软件的付费意愿低下，做成SaaS软件的模式天花板显而易见。这也是薛定谔近年来也投入大量的资源向自研、合作药物方向转型的原因。

第二种算法免费和算力收费。华为的EIHealth和腾讯的云深智药，完全可以采取算法免费、云收费的模式进行服务，但该模式尚未被验证、市场目前也没有听闻有企业尝试。

4-2VIC中的CRO

VIC模式在创新药领域非常成熟，即Biotech（生物医药初创企业）持有新药的IP（知识产权），从VC（风险投资）处获取资金，将研发外包给CRO（合同研发组织，通常理解为研发外包厂家），快速推动药物的研发，最终上市或者并购，此时VC可以实现退出，CRO获取订单，Biotech实现商业价值，病人获得更好的药物。

依托AI成为以AI能力为差异化的CRO企业，可以有两种方式实现。

其一，提供AI计算服务。Exscientia给了我们答案，其2021上半年的AI计算服务收入仅46万美元，似乎单纯的AI计算服务似乎也不是一个很好的选择。

其二，以合作的形式与大量外部企业共同推进管线的开发，利用广泛合作沉淀更多的数据支持其算法模型进行迭代和优化。Exscientia是其中代表，2022年初赛诺菲与Exscientia达成了近400亿元里程碑金额的合作。

4-3VIC中持有IP的AI Biotech

这类典型的代表公司是Relay Therapeutics，如今市值19亿美元，它不提供对外软件服务，跟外部企业合作较少，主要通过推进自有管线，以更快地验证公司算法平台能力，其主要的价值来自于其所持有的管线。

4-4国内企业的布局

国内AI制药企业已超过60家且这一数字仍在增长中，有来自于高校或研究所成果转化、名校的专家教授或传统药企的资深专家创业，也有互联网巨头们的跨领域虎口夺食[5]，但是未有任何一家成功上市或者实现盈利，如何成功实现商业化是中国AI制药企业迫在眉睫的事情。

不同的商业模式代表着不同的要素构建，选择SaaS模式的公司核心定位是软件公司或人工智能技术公司，围绕其算法产品的领先、易用等方向打造主要能力；选择CRO模式则意味着企业定位是CRO企业，AI算法是差异化战略的一部分，企业的目标会变成构建足够优秀的服务团队，提升服务的差异化，通过规模效应以及各种新技术降低成本；选择Biotech模式的企业本质上是药物研发企业，要求充分理解市场的需求，在首席医疗官CMO的带领下构建足够优秀、符合市场需求的药物管线组合，使用AI差异化能力在竞争中胜利。

哪种模式最适合中国市场，哪家企业率先实现商业化的成功，拭目以待。

站在历史的维度中看AI制药

回望过去，药物发现过程也经历过数次变革。人们最初以身试药来发现药物，后来药学专家引入动物试验，再往后药物研发需要药物化学家合成大量的药物分子进行试验才能找到潜在的有效分子，药物化学家与生物学家们一道寻找了一种成本更低的新方案：体外试验，即在体外的细胞系或者酶上测试候选药物的活性、毒性、吸收等性质。80年代以后，人们发现计算机可以在电脑中模拟候选药物的分子结构与靶点的结合情况，同时处理海量的候选化合物。最终，“计算机辅助药物设计-体外试验-动物试验-人体临床试验”的药物发现模式，成为了行业标准，大大提高成功率及效率，降低了成本。

如今药物发现领域也面临着AI引入的新变化，这必定会给制药领域带来更高的效率，帮助突破更加难成药的靶点。但AI会怎么改变制药行业，是会颠覆制药行业，重塑药物发现过程？还是会作为现代药物发现模式的有力补充，进一步提高成功率并降低成本？

时间会给我们答案。

[1] 2021年AI制药投融资「图鉴」,医药魔方，2022

[2] Minie, Mark et al. “CANDO and the infinite drug discovery frontier.”Drug discovery todayvol. 19,9 (2014): 1353-63. doi:10.1016/j.drudis.2014.06.018

[3] Jayatunga, Madura K P et al. “AI in small-molecule drug discovery: a coming wave?.”Nature reviews. Drug discoveryvol. 21,3 (2022): 175-176. doi:10.1038/d41573-022-00025-1

[4] 首个AI设计进入临床的分子长啥样?,药物发现进展杂评,2021

[5] 2022中国AI制药企业版图,智药局,2022

撰稿人丨2021级PMBA 吴宇亮

校稿丨2021级PMBA 刘瑛

编辑：凌墨