2024年7月31日，西湖大学解明岐、浙江实验室Wang Hui 、国防科技大学朱凌云、浙江大学邵佳伟共同通讯在Cell在线发表题为“Multi-layered computational gene networks by engineered tristate logics”的研究论文，该研究报道了一种基于工程三态逻辑的多层计算基因网络。

合成生物学的目标是用计算机程序员和芯片设计师的思维方式来接近生物系统，从而获得对活细胞和组织的精确控制。因此，在过去的十年中，人类细胞被设计成类似于“智能”生物计算机，基因表达谱被操纵以显示逻辑门，带通滤波器，振荡器，模数转换器，或布尔计算器的数字化模式，形成了许多学科各种复杂解决方案的重要基础，包括环境传感、再生医学、药物传递、体内诊断、细胞状态分类、或基于细胞的治疗。虽然要达到对细胞进行编程的最终目标，使其具有与电子计算机相似的精度、可靠性和控制能力，确定一种有效的、系统的、可扩展的专门用于生物环境的编码语言将是至关重要的。

到目前为止，多层生物计算的编程策略在很大程度上遵循了为数字电子集成电路开发的传统设计原则。在电子学和生物学中，Boolean逻辑门都是基本的构建模块，所有复杂的电路和基于微处理器的系统理论上都可以从零开始构建。在不同的转录和翻译(TX/TL)网络中，基因开关和连接模块之间的信号处理相对较慢，使得电路性能非常容易受到门延迟和/或潜在冗余编码算法的影响。此外，尽管电子电路的每个部分在本质上是相互正交的，当整合在一起时几乎没有信号干扰，但大规模生物电路的工程无法避免费力地重新设计相互正交或功能标准化的遗传组件，以确保单个模块之间没有串扰。因此，半加法器和半减法器仍然是最复杂的网络拓扑结构，可以使用多层基因调控策略在单个哺乳动物细胞中进行工程设计。

机理模式图（图源自Cell）

更复杂的生物计算，如能够在单细胞群体中处理-输入-输出演算的全加法器和全减法器，迄今为止只能在基因表达的单层上实现，即涉及一组特定的重组酶，根据预编程组合学设计来处理相同的目标DNA转录物。构建能够处理跨多个基因表达单元和/或基因表达的多个阶段的多个信号的集成基因网络(例如，相互连接的TX/TL控制)仍然超出了当前生物计算能力的极限。

在这里，通过创建三态缓冲区的遗传变体，而不是使用传统的逻辑门作为基本信号处理单元，研究人员引入了一种基于三态的逻辑合成（TriLoS）框架，用于资源高效设计能够在单细胞群内执行复杂布尔微积分的多层基因网络。这为各种感兴趣的算术逻辑的简单、模块化和低干扰映射奠定了基础，并有效地扩大了单单元内的工程空间。该研究不仅构建了在细胞水平上运行全加法和全减法运算的计算基因网络，而且还描述了一种建立在可编程的基于细胞的疗法上的治疗范式，允许在体内实现可调节和疾病特异性的药物分泌逻辑。这项工作促进了现代生物计算机的发展，使其朝着精准医学中未开发的应用迈进。

参考信息：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00716-5#

编辑：梁萍