Gln5处的组蛋白H3单胺化代表了大脑中一个重要的表观遗传标记家族，在许可基因表达中起着关键作用。先前证明了组蛋白H3 Gln5(分别为H3Q5ser和H3Q5dop)的5-羟色胺和多巴胺被转谷氨酰胺酶2 (TG2)催化，并改变局部和整体染色质状态。

2025年1月8日，美国西奈山医学院Ian Maze、纪念斯隆凯特琳癌症中心Yael David、清华大学李海涛共同通讯在Nature在线发表题为“Bidirectional histone monoaminylation dynamics regulate neural rhythmicity”的研究论文，该研究发现双向组蛋白单胺化动力学调节神经节律性。

该研究发现TG2还具有H3单胺化清除剂和交换剂的功能，包括H3Q5组胺化(H3Q5his)，它在大脑中显示昼夜节律性表达，并有助于昼夜节律基因表达和行为。与H3Q5ser相比，H3Q5his抑制组蛋白H3 Lys4 (H3K4)甲基转移酶复合物的核心成员WDR5的结合，从而拮抗H3K4上的甲基转移酶活性。总之，这些数据阐明了一种机制，通过这种机制，单个染色质调节酶能够感知化学微环境以影响细胞的表观遗传状态，其动力学在神经节律性的调节中具有关键作用。

组蛋白的翻译后修饰(PTMs)已经成为促成不同DNA模板过程的关键调节机制。充分研究的PTM，如甲基化、乙酰化和泛素化，由位点特异性的writer和eraser酶动态调节，并可被促进细胞反应的reader蛋白识别，。此外，许多小分子代谢物可以直接与底物蛋白反应形成位点特异性加合物，或者可以通过酶促过程间接添加到氨基酸侧链上。总之，这些PTM可以影响染色质的三维结构，改变转录景观，以调节细胞命运和可塑性。

研究人员最近报道了一类新的组蛋白PTM的发现，由此单胺类神经递质，如血清素和多巴胺，可以转酰胺基为谷氨酰胺残基(分别称为5-羟色胺化和多巴胺化)。确定组蛋白H3Q5是修饰的主要位点，并证明H3单胺化在神经转录程序中具有重要作用。H3Q5ser作为一种许可标记，增强转录因子复合物TFIID向活性标记H3K4三甲基化(H3K4me3)的募集，并通过抑制KDM5和LSD1去甲基化酶减弱H3K4的去甲基化。还对大脑中相同位点(H3Q5dop)的多巴胺化进行了表征，并发现戒断药物滥用期间神经H3Q5dop的积累促进了持续的转录程序，从而加速了复发的可能性。这些单胺化反应由TG2(由TGM2编码)催化，TG2是一种Ca2+依赖性酶，在细胞中具有多种功能。然而，H3单氨基化加合物被去除或交换以允许神经转录可塑性的酶促调节机制仍然知之甚少。

H3Q5his和H3Q5ser的动态变化对于神经节律性的表观遗传学调控作用（图源自Nature）

在这里，研究人员通过TG2研究了组蛋白H3上单胺安装的动力学，揭示了这些PTMs直接竞争。从机理上讲，这是由于TG2作为H3上单氨基化部分的书写者、清除者和交换者的能力。TG2可以使用在未修饰或单胺酰化的谷氨酰胺上检测的任何单胺辅因子，该过程依赖于所提供的亲核试剂的微环境浓度。此外，当TG2在没有替代单胺供体的情况下消除单胺加合物时，它在修饰位点留下谷氨酸盐，这导致一种可能证明对细胞功能有害的蛋白质诱导的诱变形式。因此，TG2对H3的单胺化交换活性可能代表了在细胞内单胺波动期间维持细胞稳态的重要机制。

该研究中，研究人员阐明了组蛋白单胺化动态过程的生化调控机制及其对神经节律性的重要调控作用，首次报道了组蛋白组胺化的存在，并为今后人们针对TG2这一靶点对神经功能紊乱（例如失眠等）进行治疗提供了启示。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41586-024-08371-3#Sec55